רקע והקדמה:
סימפטומים לא מוטוריים (NMS) גורמים לנכות ואיכות חיים ירודה בחולי פרקינסון מתקדם (APDי). NMS שכיחים בחולים אלו כוללים בעיות קרדיווסקולריות, שינה, קוגניציה, זיכרון, מתן שתן ונוספים. בקרב סימפטומים אלו, ההפרעה לשינה מדווחת באחוז הגבוה ביותר (65-95% מהחולים לפי מחקרים שונים) ושכיחותה עולה עם התקדמות המחלה.

דווח בעבר, כי NMS יכולים להשפיע על איכות החיים יותר מאשר הסימפטומים המוטוריים. עם התקדמות המחלה, ההשפעה של NMS על איכות החיים עולה. שיפור בסקאלת ה NMSי(NMSS) הינו כלי שימושי להערכת יעילות טיפולים ב-APD, ובכללם בלבודופה/קרבידופה ג'ל אינטסטינלי (LCIGי), deep brain stimulationי(DBS) ומשאבת אפומורפין (CSAI).

ה-NMSS הינו כלי מתוקף שנמצא בשימוש נרחב בכדי להעריך את החומרה והתדירות של NMS בחודש האחרון. השאלון כולל 9 תחומים – קרדיווסקולרי, שינה/עייפות, מצב רוח/קוגניציה, בעיות תפישה, זיכרון/קשב, גסטרואינסטינלי, שתן, תפקוד מיני, שונות. הציון נע בין 0-360, כאשר ציון גבוה יותר משקף נטל גדול יותר, וכן:
Mild: 1–20; Moderate: 21–40; Severe: 41–70; Very severe: ≥71.

מחקר זה בוצע על רקע היעדר מידע מספק בספרות על היעילות ההשוואתית של LCIGי, DBSי ו-CSAI בנוגע לשיפור NMSS.

מטרת המחקר היתה לסקור בצורה שיטתית את הספרות בחיפוש אחר ציוני NMSS בקרב חולי APD המטפלים ב-LCIGי, DBSי ו-CSAI.

שיטות ומטופלים:
החיפוש הראשוני התמקד במאמרים שהתמקדו בבחינת יעילות, איכות חיים ו/או בטיחות של LCIGי, DBS, ו/או CSAI בטיפול בחולי APD. המחקרים נבחרו בהתבסס על קריטריונים שהוגדרו מראש של ה-Population Intervention Comparator Outcome Study designי(PICOS), כמו גם הגבלות בגודל המדגם.

חיפוש במאגר המידע – סקירה שיטתית ב-Ovidי(Medline & Embaseי) וב-Cochrane אחר מחקרים באנגלית מהשנים ינואר 2003 ועד מאי 2015. שני סוקרים בחנו את המחקרים שעלו בחיפוש וסוקר שלישי שימש כמגשר במידה והיתה חוסר הסכמה בין השניים הראשונים.

קריטריונים להכללה היו: אוכלוסיה של חולי APD, טיפול ב-LCIGי, DBS או CSAI ,טיפול השוואתי, תוצאה של יעילות, איכות חיים ו/או בטיחות, תכנון מחקר זרוע אחת או השוואתי (תצפיתי, רנדומלי או לא רנדומלי).

הנתונים מהמחקרים שהוכללו הוצאו על ידי אחד החוקרים לטבלאות שהוגדרו מראש. הנתונים הבאים נכללו – מאפייני המחקר (כולל גודל מדגם, חלוקת מינים, גיל, משך מחלה) ותוצאות NMSS (ציון כולל וציון לפי תחום, שינוי מרמת הבסיס, ציון בביקורת אחרונה).

המחקרים הוערכו להשוואתיות בהיבטי תכנון מחקר, נקודות מעקב, פירוט התערבות רפואית, אוכלוסיה ומאפייני הבסיס של החולים. חושבו ממוצעים וסטיות תקן של NMSS כולל וציון לפי תחום. נעשה שימוש ב-T test על מנת להשוות הבדלים בציונים בין הטיפולים השונים בפתיחה וכעבור 6 חודשים.

תוצאות:
מתוך 4,138 מחקרים שנסקרו, 62 דיווחו על יעילות, איכות חיים ו/או בטיחות בחולי APD המטופלים ב-LCIGי, DBS או CSAIי. 3 מחקרים נוספים הוספו ידנית. מקרב אותם 65 מאמרים, 8 שדיווחו על ציוני NMSS כללי בפתיחה ובמעקב הוכללו בסקירה, ובכללם 2 לא רנדומליים השוואתיים ו-6 מחקרי זרוע אחת. 5 מאותם מחקרים דיווחו בנוסף על ציונים לפי תחום בפתיחה ובמעקב.

מחקרי NMSS היו נבדלים בטיפולים שהוערכו, משך המעקב (6-24 חודשים) וגודל המדגם (15-172 מטופלים). 4 מהמחקרים היו ארופאיים וכללו מספר מרכזים רפואיים באירופה ובאוסטרליה, 3 היו ממרכז יחיד באירופה ו-1 בוצע בברזיל. הגיל הממוצע בפתיחה היה 58.6-67.6 שנים, 41-73% היו גברים. משך המחלה בפתיחה נע בין 12.1-16.1 שנים.

ממוצע ציוני NMSS כללי בפתיחה נע בין 17.3 (mild) ל-114.8 (very severe). מטופלים ב-LCIG הדגימו שיפור בהשוואה לפתיחה (טווח 18-56%), עם 4 מחקרים שדיווחו על הבדל מובהק בשינוי מהפתיחה. מטופלים בקבוצות התערבות אחרות הדגימו גם הם שיפור מובהק בסיום תקופת מעקב (CSAI:י 32–46%, DBSי: 45%).

במחקרים שדיווחו על ציון לפי תחומים, LCIGע, DBS ו-CSAI הדגימו כולם שיפור מרמת הפתיחה לסיום המעקב בכל תחום של NMSS.

מחקרים שכללו ניתוח נתונים היו ברי השוואה בהיבטי תכנון מחקר, נקודות מעקב שדווחו, התערבויות רפואיות, אוכלוסיה ומאפייני בסיס. מיעוט מחקרים דיווח על ציוני NMSS בנקודות מעקב דומות, מה שגרם להוצאת מחקר DBS מניתוח הנתונים וכך נותרו רק מחקרי LCIG ו-CSAI לניתוח הנתונים. 3 מחקרים של CSAI ו LCIG נכללו בניתוח הנתונים בהתבסס על ברות השוואה בין המחקרים.

הערכות ממוצעות עבור LCIG היו דומות לאלו של CSAI בפתיחה עבור תחומי השינה והשתן (17.2 אל מול 17, 0.940 p= ו-11.5 אל מול 9.1, p = 0.194, בהתאמה), אך היו נמוכות באופן מובהק עבור LCIG לעומת CSAI לאחר 6 חודשים (8 אל מול 13, p = 0.006 ו-5.3 אל מול 7.9, p = 0.047, בהתאמה). ממצאים אלה מצביעים על שיפור כפול ביעילות בטיפול ב-LCIG לעומת CSAI ההבדלים בין הממוצעים שהוערכו עבור תחומים אחרים וציון NMSS כולל לא היו מובהקים סטטיסטית.

מגבלות המחקר:
סקירה זאת היתה מבוססת על 8 מחקרי NMSS בלבד. לא נכללו RCTs, ולכן לא היה ניתן לבצע מטה אנליזה. ניתוח זה אולי פסל מחקרים שהיו יכולים לספק תובנות נוספות על NMS בחולי APD. למשל, מחקרים המדווחים על מדדי NMS אחרים, אך שהיו עם גודל מדגם קטן. תקצירים מכנסים לא נכללו בסקירה.

התובנות מאנליזה זאת מוגבלות, שכן מעט מחקרים דיווחו על ציוני NMSS בזמן מעקב דומה, דבר המגביל השוואה נרחבת יותר בין DBS, LCIG ו-CSAI באופן ישיר.

הערכות לשינוי מרמת הבסיס ב NMSS בחודש 6 לא היו ניתנות להשוואה בין LCIG ל-CSAI שכן מעט מחקרים דיווחו על סטית התקן לשינוי מרמת הבסיס.

מסקנות המחקר:
אנליזה זאת מסכמת את הספרות על NMSS כללי וציון לפי תחומים ספציפים בחולי APD שטופלו ב LCIGי, DBS או CSAI, ומספקת תובנות על השיפור ב- NMS בחולים אלו. חולי APD שטופלו בטיפולים בעזרת מכשירים (כמו למשל ה-LCIG ) הדגימו שיפור מובהק ב-NMSS כמעט בכל המחקרים שנסקרו.

מהמידע שהצטבר עולה, כי LCIG משפיע יותר על שיפור בתחומי השינה ומתן השתן לעומת CSAI. יש לפרש את התוצאות בזהירות, ונדרשים מחקרים נוספים להשוואה מותאמת של 3 הטיפולים. מחקרים עתידיים יכולים לכלול השוואות ישירות בין התכשירים בהיבט השיפור ב-NMSS.

מקור:
Presented at the 20th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders, June 19–23, 2016, Berlin, German