צוות חוקרים מאוניברסיטת תל-אביב הודיע על הצלחתו לעכב את פעילותו של האנזים GSK-3 – הקשור למגוון מחלות ניווניות של המוח. המחקר בנושא נעשה על מודל עכבר, באמצעות חומרים המחקים חומרי-מטרה (סובסטרטים) טבעיים של האנזים. אלו מצליחים "לרמות" אותו, להיקשר אליו ולנטרל אותו.

עכברי מודל למחלת אלצהיימר שטופלו בחומר החדש, כך דיווחו החוקרים, הראו שיפור קוגניטיבי והתנהגותי משמעותי, לצד הפחתה בתסמינים הפתולוגיים במוח.

מובילת המחקר היא פרופסור חגית אלדר-פינקלמן מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב. דו"ח המחקר פורסם ב-15 בנובמבר בכתב העת Science Signaling.

פרופסור חגית אלדר-פינקלמן (צילום: פרטי)

פרופסור חגית אלדר-פינקלמן (צילום: פרטי)

"GSK-3 הוא אנזים מוכר, הממלא תפקיד חיוני בתהליכים שונים בתאי הגוף", הסבירה פרופסור אלדר-פינקלמן, "אך כאשר רמת פעילותו של GSK-3 גבוהה מדי, הוא עלול לגרום לנזק משמעותי ואף למותם של תאים. כיום ידוע שפעילות בלתי מבוקרת של GSK-3 קשורה למגוון מחלות ניווניות של המוח ומערכת העצבים המרכזית, ביניהן אלצהיימר, פרקינסון, תסמונת ה-X השביר, טרשת נפוצה ועוד".

האוניברסיטה מסרה, כי חוקרים רבים באקדמיה ובתעשייה מנסים לפתח תרופות לאלצהיימר על ידי עיכוב הפעילות של האנזים GSK-3, אך עד כה ללא הצלחה. הצוות במעבדתה של פרופסור אלדר-פינקלמן שיכלל את התפישה בנושא הזה והגיע לתוצאות שאותן הגדיר בדיווחו מבטיחות ביותר, כולל שיפור משמעותי במצבם של עכברי המעבדה במודל לאלצהיימר.

"בניגוד למולקולת המטרה הטבעית, המולקולה המסונתזת והמלאכותית איננה משתחררת מהאנזים. בכך היא למעשה כולאת אותו, ואיננה מאפשרת ל-GSK-3 להמשיך בפעילותו המזיקה"

לדברי פרופסור אלדר-פינקלמן, "עד עכשיו פיתחו החוקרים השונים חומרים מעכבים, שנקשרו למולקולת ה-GSK-3 באתר שאיננו ספציפי דווקא לאנזים הזה, אלא מצוי על פני המולקולות של כל משפחת החלבונים שאליה הוא משתייך - משפחת הקינאזות. כתוצאה מכך הם ניטרלו גם מולקולות אחרות בתא, וגרמו לתופעות לוואי קשות. למעשה החומרים הללו הוגדרו רעילים, וכלל לא הגיעו לשלב הניסויים הקליניים. אנחנו, לעומת זאת, בחרנו לפתח חומרים ספציפיים המתחברים אך ורק למולקולות של GSK-3".

החומרים מעכבי ה-GSK-3 שפותחו במעבדתה של פרופסור אלדר-פינקלמן מחקים את חומרי המטרה (סובסטרטים) של האנזים – כלומר מדובר בחומרים ספציפיים, ש-GSK-3 נועד מלכתחילה להתחבר אליהם ולהשפיע עליהם בתוך התא החי. כך נתגלה, שהאנזים GSK-3 מזהה את המולקולה שיוצרה במעבדה כמולקולת המטרה שלו, מתביית עליה ונקשר אליה. אך בניגוד למולקולת המטרה הטבעית, המולקולה המסונתזת והמלאכותית איננה משתחררת מהאנזים. בכך היא למעשה כולאת אותו, ואיננה מאפשרת ל-GSK-3 להמשיך בפעילותו המזיקה.

במחקר נעשה גם צעד נוסף קדימה, על ידי שדרוג החומר המעכב שפותח. "החומר החדש שפותח אצלנו", ציינה פרופסור אלדר-פינקלמן, "הוא פפטיד בשם L807mts, שהופך למעכב רק לאחר שה-GSK-3 נקשר אליו. האנזים GSK-3 מזהה את מולקולת ה-L807mts כמולקולת מטרה, מתביית ונקשר אליה, ופועל עליה את פעולתו הטבעית - במקרה זה מדובר בזרחון. הזרחון עצמו הוא שהופך את מולקולת המטרה 'התמימה' כביכול, למולקולה מעכבת. במובן זה, ה-GSK-3 מייצר למעשה את החומר המעכב של עצמו".

ניסויים בעכברי מעבדה במודל לאלצהיימר, הדגישה עוד ראש צוות המחקר, העלו תוצאות מבטיחות מאוד. "העכברים שטופלו בחומר הזה ובשיטה הזאת הראו שיפור קוגניטיבי, שיפור בפעילות החברתית וירידה משמעותית במשקעי הבטא-עמילאיד ובדלקתיות המאפיינים את מוחם של חולי אלצהיימר", מסרה.

לדבריה, "מדובר לכן בסוג חדש לחלוטין של חומר מעכב ויש בו כמה יתרונות בולטים וחשובים ביותר. ראשית, הוא ספציפי לחלוטין לחומר המעוכב; שנית, יעילותו גבוהה עד פי 50 מזו של קודמיו. יש לו תכונות פרמקולוגיות מצוינות: הוא חודר לרקמות, יציב מאוד בדם ובמוח ומתפרק בגוף כחומר טבעי – תכונה מהותית כשמדובר בתרופה".

"בזכות היתרונות הללו מדובר לכן בחומר חדש שהוא בעל פוטנציאל גדול לשמש בתרופות שיפותחו על בסיסו ולקראת שימושים קליניים עתידיים. אנחנו מאמינים שהתפישה החדשה תתאים גם לחלבונים נוספים ולטיפול במחלות אחרות", הוסיפה.

המחקר המלא